Etiopatogeneze RS

Onemocnění se vyskytuje nejčastěji mezi 20.–30. rokem života. Relabující-remitující forma RS, projevující se střídáním atak a remisí, je převažující formou onemocnění a převažuje rovněž v ženské populaci. Primárně progresivní forma je vzácnější, poněkud častěji postihuje muže, projevuje se trvale zhoršujícím se klinickým obrazem. RS má individualizující průběh, pokud není adekvátně léčena, dochází během 10–15 let u 60 % pacientů ke ztrátě samostatné schopnosti chůze (tzn. dle tzv. EDSS skóre se jedná o stupeň 6.0, který vyžaduje pomůcky při chůzi do 100 m).

            Incidence RS je narůstající, objevuje se v případech 10–20/100 tis./rok, prevalence nemoci je 170–200/100 tis., v České republice je přibližně 17–20 tis. pacientů, po celém světě pak zhruba 2,5 mil. Geografický gradient lokalizuje vysoké riziko výskytu nemoci do oblasti Severní Ameriky a Evropy, nejnižší výskyt nacházíme v některých afrických zemích či v Austrálii.

            Příčina onemocnění není dosud uspokojivě vysvětlena. Etiologie je multifaktoriální, což znamená, že se na vzniku může podílet více příčin, přičemž je pravděpodobně potřebná kombinace několika faktorů pro vznik nemoci. K endogenním faktorům patří zejména příčiny genetické (rodinná dispozice), reaktivita imunitního systému (např. jako reakce na prodělané infekce či vakcinaci), složení mikrobiomu, aspekty metabolické nebo hormonální. K vnějším, exogenním faktorům patří zejména nedostatek vitaminu D, kouření, infekce, vakcinace. (Vakcinace u pacientů s RS může znamenat riziko relapsu nebo progrese onemocnění.)

Genetická predispozice k RS

Co se týče genetických rizik, v běžné populaci v ČR je riziko vzniku RS 1:1000, tj. 0,1%, přičemž u příbuzného 1. stupně (dítě, sourozenec) je riziko 3–4% (obdobné jako u maligních nádorů), u jednovaječných dvojčat je riziko cca 34 %. Jedná se o polygenní typ dědičnosti dispozice k onemocnění (genetický podklad nemoci vychází ze studií rodin s RS) a geny „vnímavosti“ představují desítky genů kódující sekvence DNA, které se podílejí na regulaci imunitního systému či geny pro myelinový protein. K významným počinům na poli genetiky patří objev genové mutace, která umí „zapnout“ nebo „vypnout“ jiné geny. Může tak být aktivován gen pro ničení vlastních nervových tkání, nebo naopak „vypnut“ gen, který taková poškození umí opravit. Výsledkem je významné snížení prahu pro autoimunitní reakci.

            V současné době se u pacientů s RS genetické vyšetření nedoporučuje s ohledem na nízké procentuální riziko rodinného výskytu, nicméně genetické vyšetření pacienta umožní stanovení struktury jeho individuální genetické výbavy a tím určit, jak bude pacient reagovat na léčbu, jaká bude progrese nemoci apod., proto se v budoucnu očekává genetické vyšetření pacientů s RS za účelem výběru individuální terapie, která bude nejúčinnější.

Klinické příznaky RS

Klinický průběh a z něj vyplývající formy RS lze rozdělit do 5 oblastí:

• Klinicky izolovaný syndrom (CIS) – jedná se o první ataku neboli relaps RS, lze ho popsat jako subakutní nebo akutní rozvoj klinických příznaků s trváním minimálně 24 hodin (mimo infekci či teplotu). Pro klinické potvrzení diagnózy definitivní RS (její relabující-remitující formy) je nutný výskyt druhé ataky onemocnění (v čase delším než 30 dnů od ataky předchozí). Pro laboratorní potvrzení diagnózy definitivní RS je pak nutné prokázat na magnetické rezonanci (MR) minimálně 2 ložiska (s tzv. diseminací v prostoru a čase), v likvoru pak zvýšenou tvorbu protilátek IgG (pozitivní index IgG nebo výskyt minimálně dvou tzv. oligoklonálních IgG pásů v likvoru).
• Relabující-remitující RS (RRRS) – střídání atak a remisí onemocnění
• Sekundárně progresivní RS (SPRS) – je další fází předchozí formy RS, dochází k vymizení období remisí a nastupuje progrese onemocnění (tj. postupně narůstající neurologické postižení)
• Primárně progresivní RS (PPRS) – progrese od počátku nemoci (bez atak a bez remisí)
• Relabující-progresivní RS (RPRS) – střídání atak a progrese, mezi atakami není remise, ale progrese nemoci

K nejčastějším klinickým příznakům patří postižení citlivosti (brnění, pálení a snížení citlivosti), poruchy zraku (snížení ostrosti a barevného vidění, výpadky zorného pole), poruchy motoriky (křeče, oslabení svalové síly), poruchy koordinace motoriky a rovnováhy, okohybné poruchy a dvojité vidění, poruchy funkce močového měchýře a střev (ovládání svěračů – urgence, retence, inkontinence), poruchy kognitivních funkcí (zhoršení paměti, koncentrace a pozornosti), časté jsou příznaky únavy a nezvládání emocí.

            Míra tíže uvedených klinických příznaků se určuje pomocí tzv. rozšířené Kurtzkeho škály (EDSS), která hodnotí míru postižení funkčních systémů CNS, rozšířená schopnost chůze. Schopnost samostatné chůze je vyjádřena stupni EDSS a v současnosti je v závislosti na míře invalidity rozdělena takto: invalidita 1. stupně: EDSS 3,0 (bez omezení chůze), invalidita 2. stupně: EDSS 4,5 (schopnost samostatné chůze na vzdálenost 300 m) a invalidita 3. stupně: EDSS 7,0 (ztráta schopnosti samostatné chůze – není schopen ujít více než 5 metrů ani s pomůckami).

Ataka RS

Ataka RS je projev klinických příznaků onemocnění, které svědčí o autoimunitním zánětu, projevuje se u relabující-remitující formy RS a lze ji definovat neurologickými příznaky, které trvají déle než 24 hodin, přičemž interval mezi atakami musí být min. 30 dnů. Období po odeznění ataky a bez progrese se označuje jako tzv. remise, u níž lze rozlišovat 2 formy: úplná remise (úprava na úroveň před atakou) a neúplná remise neboli reziduum („zbytkové“ postižení po atace). Ataky je potřebné odlišit od tzv. pseudoatak, které znamenají zhoršení klinického stavu během infekce či teplot; ke zhoršení příznaků dochází rovněž při únavě nebo přehřátí organismu (horká koupel, sauna, teplé klima, úpal, úžeh, febrilie), což se označuje jako tzv. Uthoffův fenomén.

Spouštěčem atak může být jakákoliv aktivace imunitního systému, mezi něž patří zejména:

• Infekce (nejč. zánět močových cest nebo infekce dýchacích cest)
• Psychický nebo fyzický stres
• Únava a vyčerpání
• Působení tepla
• Očkování
• Hormonální změny (poporodní období, dospívání, klimakterium nebo andropauza

Diagnostika RS

V současné době probíhá po celém světě diagnostika pomocí jednotného systému, který představuje McDonaldova kritéria, která byla prvně definována v roce 2001 a několikrát do současnosti revidována s poslední revizí v r. 2017. McDonaldova kritéria zahrnují následující atributy:

• Klinické aspekty: příznaky ataky (RRMS) či progrese (PPRS)
• Pomocné vyšetřovací metody: MR, vyšetření likvoru, vyšetření zrakových evokovaných potenciálů (VEP)

Pomocná vyšetření v rámci diferenciální diagnostiky zahrnují vyšetření oftalmologické vč. OCT, urologické vč. VUD, vedle VEP event. MEP, SSEP, BAEP, revmatologický screening, koagulační screening, vyšetření antifosfolipidových protilátek, AQP4-IgG, ad.

            Při vyšetření MR je v rámci McDonaldových kritérií pro stanovení diagnózy potřebný průkaz aktivity v podobě diseminace v prostoru (výskyt min. 2 MR ložisek a z toho min. 1 ložiska ve 2 ze 4 typických lokalizací – periventrikulární, juxtakortikální/kortikální, infratentoriální nebo míšní) a v čase (výskyt nového MR ložiska (T2 nebo Gd+ léze), současný výskyt T2 a Gd+ léze na jednom skenu nebo pozitivní likvor). Některá velká ložiska mohou být klinický „němá“, jedná se o tzv. radiologicko-klinický paradox. Naopak i malá ložiska mohou vyvolat výrazné klinické projevy. Při vyšetření likvoru je v rámci McDonaldových kritérií pro stanovení diagnózy potřebný průkaz intratékální syntézy IgG – pozitivní index IgG (kvantitativní průkaz) nebo přítomnost oligoklonálních IgG v likvoru, které nejsou přítomny v séru (kvalitativní průkaz).

Aktuální možnosti léčby RS

Současné postupy léčby RS lze rozdělit do několika kategorií:

• Léčba každého relapsu vč. CIS (intravenózními kortikosteroidy)
• Časné zahájení dlouhodobé imunomodulační terapie RS (tzv. léky modifikující nemoc – disease modifying drugs – DMD).
• Léčba příznaků onemocnění (tzv. symptomatická léčba)
• Prevence komplikací a rehabilitace

Je potřebné zdůraznit nutnost časné léčby, která má největší potenciál nemoc stabilizovat a ochránit nervové výběžky – axony („čas je axon“). Často již na základě prvních klinických příznaků a laboratorních výsledků můžeme stanovit diagnózu CIS nebo definitivní RS. Je třeba mít na paměti, že první klinické projevy RS a její další průběh jsou vysoce variabilní a že autoimunitní patologie předchází první klinické projevy onemocnění zpravidla o měsíce až roky.

            Pro lékaře je nejdůležitější na základě diagnostiky stanovit výběr optimálního preparátu, který stanovuje na základě několika kritérií: bezpečnost/účinnost, medicínský profil pacienta, aktivita onemocnění, adherence/„compliance“ – tzv. individualizovaná terapie. Zároveň je potřebné optimalizovat léčbu průběžně, na základě reakcí pacienta na terapii, a to včetně časné eskalace léčby, tedy přechodu na lépe vyhovující preparát. Cílem terapie je koncept NEDA 4 (No Evidence of Disease Activity), tj. dosažení stavu, kdy je pacient bez známek onemocnění – klinických (ataky, progrese) a laboratorních (MR ložiskové změny, úbytek nervové tkáně).

            V terapii CIS rozlišujeme léčbu vlastního relapsu podáváním intravenózních kortikosteroidů a dlouhodobou imunomodulační terapii k potlačení zánětlivé aktivity. Léčba relapsu RS spočívá v bolusovém intravenózním podávání vysokých dávek kortikosteroidů (methylprednisolon), a to zpravidla bez následné perorální terapie. Pacient musí být preventivně zajištěn před nežádoucími účinky kortikosteroidů. Při nedostatečné odezvě na intravenózní kortikosteroidy s přetrváváním klinických symptomů déle než 3 týdny se doporučuje série plazmaferéz. Dlouhodobou imunomodulační terapii RS představují DMD 1. linie (zahrnující indikaci CIS vč. definitivní RS a RRRS) a DMD 2. linie (zahrnující indikaci RRRS).

            Léky DMD 1. linie zahrnují interferony beta-1b, interferony beta-1a, glatiramer acetát a teriflunomid. Od roku 1993 byl postupně do léčby RS zaveden interferon beta – interferon beta-1b, interferon beta-1a, který významně snižuje zánětlivou odpověď ovlivněním cytokinové sítě, a glatiramer acetát, který mění reaktivitu imunitních buněk podílejících se na vzniku zánětlivých ložisek v mozku a míše. Léky DMD 2. linie zahrnují dimethyl-fumarát, fingolimod, natalizumab, alemtuzumab a nově přicházející na trh ‒ cladribin a ocrelizumab (ocrelizumab).

            Progresivní formy RS jsou léčebně špatně ovlivnitelné – vedle pravidelných pulzů intravenózních kortikosteroidů se zprav. podává bolus methylprednisolonu s cyklofosfamide, event. s mitoxantronem. V některých případech lze klinický stav příznivě ovlivnit podáváním intravenózních imunoglobulinů (IVIG), jejichž efekt je dán přítomností molekul regulujících funkce imunitního systému. Klasická imunosuprese spočívá v podávání azathioprinu, který má na T-lymfocyty antiproliferativní vliv. Nezbytné jsou laboratorní kontroly a preventivní onkologické prohlídky.

            K současným novým možnostem symptomatické léčby příznaků RS patří i celotělová kryoterapie, pasivní fyzikální krátkodobá terapie se systémovým účinkem, při kterém se zpravidla používá účinná teplota v rozmezí od -100 °C do -160 °C. Je založena na stimulačním efektu organismu teplotami nižšími než -100 °C. K pozitivním účinkům kryoterapie patří zejména:

• ústup či vymizení bolestí páteře a kloubů
• zlepšení motoriky končetin a zlepšení stereotypu chůze
• zlepšení kondice, výkonnosti a vyšší odolnost proti únavě
• ústup depresí, pocitů úzkosti, zlepšení koncentrace a snadnější zvládání stresových situací
• euforie a intenzivní pocit tepla
• různé jiné pozitivní pocity
• subjektivní zmírnění bolestí uvedlo 87 % respondentů

Kryoterapie je indikována pro svůj pozitivní efekt pro následující onemocnění: autoimunní onemocnění ‒ roztroušená skleróza, psoriasis vulgaris, neurodermitis (atopický ekzém), alergická rhinitida, arthritis rheumatoides, M. Bechtěrev, fibromyalgie (jeden z projevů mimokloubního revmatismu), kolagenózy (zánětlivé onemocnění vaziva), vaskulitidy (záněty cévních stěn) apod. U RS má aplikování celotělové kryoterapie za následek zlepšení pohybové aktivity o 0,5 bodu na stupnici EDSS, snížení spasticity dolních končetin a tendenci ke zlepšení psychomotorických funkcí.

Prevence RS

Z hlediska prevence onemocnění i komplikací v průběhu nemoci je potřebné se vyvarovat zejména kouření tabákových produktů, které se podílejí na rozvoji autoimunitních onemocnění tím, že poškozují krevně-mozkovou bariéru a umožňují přestup toxinů a zánětlivých elementů. Kuřáci mají 2× vyšší riziko onemocnění RS, 3× až 4× vyšší riziko progresivní formy nemoci a kouření posouvá riziko progresivní formy do mladších věkových skupin. U kuřáků je také zaznamenán horší průběh onemocnění a prognóza nemoci.

            K dalším rizikovým faktorům je počítána nadměrná konzumace alkoholu, přičemž norma příjmu alkoholických nápojů je stanovena na 24 až 60 g denně pro muže a mezi 12 až 36 g denně pro ženy, u RS 30 g pro muže (2 velká 10stupňová piva) a 15 g pro ženy (1 velké 10stupňové pivo). V rámci preventivních opatření je doporučována zejména fyzická aktivita (chůze, sport, jóga), psychická aktivita (kognitivní trénink, duševní činnost), optimální tělesná hmotnost, režimová a léčebná doporučení a systém racionálního stravování. Pro udržení psychické kondice je potřebný zejména pravidelný odpočinek, spánek, rozvíjení zálib, kognitivní trénink, pozitivní myšlení, životní optimismus.

Těhotenství u RS

Těhotenství není u RS kontraindikováno, je však potřeba klást důraz na plánované těhotenství a významnou podporu matce ze strany partnera a rodiny. Nejvhodnější je otěhotnění v období stabilizace nemoci (bez ataky a progrese na MR po dobu 1 roku), přičemž se po dobu těhotenství vysazuje léčba. U neplánovaných otěhotnění se vysazuje léčba při zjištění gravidity. Není doporučováno více 2 těhotenství.

            Samotná léčba během gravidity a laktace se řídí aktivitou onemocnění (kortikosteroidy, IVIG, event. DMD). V období porodu a poporodního období může dojít ke zhoršení příznaků, je zde vysoké riziko aktivace onemocnění. Provádíme proto MR vyšetření již během šestinedělí a v případě MR známek aktivity nemoci doporučujeme ukončení kojení. I při stabilním MR nálezu však nedoporučujeme kojení delší než 3 měsíce tak, aby mohla být opětovně zahájena imunomodulační terapie.

Závěr

Roztroušená skleróza patří mezi závažná neurologická onemocnění, která mohou mít invalidizující průběh. Proto je nezbytné, aby lékař vždy provedl všechna potřebná vyšetření tak, aby bylo možno toto onemocnění diagnostikovat včas a zahájit optimální léčbu, jejíž průběh může být dnes díky řadě vyšetřovacích metod průběžně kontrolován a optimalizován na základě průběhu onemocnění a individuálních potřeb pacienta. I když dosud nebylo nalezeno řešení v podobě úplného vyléčení nemoci, je možné při správném postupu díky pokroku v diagnostice a léčbě zajistit velké části pacientů relativně uspokojivý průběh života.